帕金森病是一種難治的神經(jīng)退行性疾病。面對(duì)這種頑疾，人們幾乎束手無(wú)策。當(dāng)下獲批的療法，更多也只是“治標(biāo)不治本”——只能改善癥狀，無(wú)法逆轉(zhuǎn)病情。

▲本研究的負(fù)責(zé)人高橋淳教授（圖片來(lái)源：KANSAI）

這一令人無(wú)奈的現(xiàn)狀有望在不遠(yuǎn)的將來(lái)得到徹底變革。來(lái)自日本京都大學(xué)（Kyoto University）的高橋淳教授團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)了一種干細(xì)胞療法，并在為期2年的實(shí)驗(yàn)里顯著改善了帕金森病癥狀。這項(xiàng)研究也于今日在線發(fā)表在了重磅學(xué)術(shù)期刊《自然》上。

先來(lái)說(shuō)說(shuō)帕金森病。人們發(fā)現(xiàn)，罹患這種疾病的患者，大腦內(nèi)產(chǎn)生多巴胺的神經(jīng)細(xì)胞會(huì)出現(xiàn)大量死亡，引起癥狀。事實(shí)上，一些研究表明，當(dāng)患者首次出現(xiàn)癥狀時(shí)，他們腦中的多巴胺能神經(jīng)元（DA neuron，下稱DA神經(jīng)元）已經(jīng)有一半以上喪失了功能。因此，許多現(xiàn)有的治療手段是為患者補(bǔ)充多巴胺，試圖恢復(fù)腦中正常的多巴胺水平。

近年來(lái)，一些研究人員開(kāi)始考慮其他的創(chuàng)新治療方案。其中，細(xì)胞移植吸引了不少科學(xué)家的關(guān)注。幾項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，將胚胎細(xì)胞中的DA神經(jīng)元移植到患者的腦部，可以減輕帕金森病的癥狀。然而，胚胎組織的使用一直充滿著爭(zhēng)議。所以研究人員們也想利用其它的手段，在避免倫理問(wèn)題產(chǎn)生的同時(shí)，對(duì)帕金森病患者進(jìn)行治療。

▲干細(xì)胞療法脫胎于一項(xiàng)諾貝爾獎(jiǎng)（圖片來(lái)源：京都大學(xué)）

干細(xì)胞技術(shù)的興起讓這一切成為可能。2012年，諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)將榮譽(yù)頒發(fā)給了山中伸彌博士和John Bertrand Gurdon博士這兩名在誘導(dǎo)全能干細(xì)胞（iPS）領(lǐng)域做出杰出貢獻(xiàn)的科學(xué)家，這個(gè)里程碑式的事件也標(biāo)志著干細(xì)胞療法時(shí)代的全面到來(lái)——從皮膚或者血液中分離到的細(xì)胞，經(jīng)過(guò)簡(jiǎn)單的誘導(dǎo)，可以產(chǎn)生全能干細(xì)胞，而這些細(xì)胞能被進(jìn)一步分化為具有特定功能的細(xì)胞，用于細(xì)胞療法。這樣一來(lái)，倫理問(wèn)題就得到了完美的回避。

▲本研究的第一作者菊地哲廣博士（圖片來(lái)源：京都大學(xué)）

這正是高橋淳教授團(tuán)隊(duì)采取的方法?！拔覀儚牟煌膇PS細(xì)胞系中生成了DA神經(jīng)元，有些來(lái)自健康捐贈(zèng)者，有些則是來(lái)自帕金森病患者?！痹撗芯康牡谝蛔髡呔盏卣軓V博士說(shuō)道。在猴子模型中，研究人員們先用細(xì)胞毒素殺死了猴子中腦內(nèi)的DA神經(jīng)元，模擬帕金森病的病理，再在這些猴子腦中移植入了誘導(dǎo)出的DA神經(jīng)元。隨后，他們?cè)谝豁?xiàng)長(zhǎng)達(dá)兩年的實(shí)驗(yàn)中，評(píng)估這款療法的安全性與療效。

實(shí)驗(yàn)的結(jié)果令人振奮。盡管這些細(xì)胞來(lái)自人類(lèi)，但它們能在猴子的腦中正常發(fā)揮中腦DA神經(jīng)元的作用，運(yùn)動(dòng)機(jī)能也得到了恢復(fù)。在安全性方面，一般對(duì)于干細(xì)胞療法的擔(dān)憂在于，這些細(xì)胞是否會(huì)誘發(fā)腫瘤的生成。在這項(xiàng)實(shí)驗(yàn)里，這款療法沒(méi)有在腦中誘發(fā)任何腫瘤，也沒(méi)有引起任何嚴(yán)重的免疫反應(yīng)。這些積極結(jié)果也表明了它的潛力。

▲干細(xì)胞療法降低了猴子的帕金森病評(píng)分（圖片來(lái)源：《自然》）

“我們的研究發(fā)現(xiàn)，從iPS細(xì)胞中獲取的DA神經(jīng)元，和從胚胎中腦里獲取的DA神經(jīng)元一樣好。由于前者更容易獲得，我們可以對(duì)這些細(xì)胞進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化的改造，將最好的細(xì)胞用于治療?！?高橋淳教授說(shuō)道。

除了帶來(lái)潛在的療法外，這項(xiàng)研究還做出了一個(gè)新發(fā)現(xiàn)——先前，大家都假定說(shuō)細(xì)胞療法的效果，僅僅取決于有多少移植的細(xì)胞能夠存活。而菊地哲廣博士發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞的質(zhì)量才是關(guān)鍵?！懊恳恢粍?dòng)物都從不同的來(lái)源獲得了誘導(dǎo)出的細(xì)胞。我們發(fā)現(xiàn)細(xì)胞質(zhì)量越高，對(duì)DA神經(jīng)元的存活影響就越大?！彼f(shuō)道。

為了理解背后的原因，研究人員們又在這些誘導(dǎo)出的細(xì)胞中進(jìn)行了基因表達(dá)水平的分析，尋找標(biāo)志著“高質(zhì)量”的基因。這些分析成功找到了11個(gè)足以做出區(qū)分的基因。換句話說(shuō)，在誘導(dǎo)出的DA神經(jīng)元里，如果這些基因表達(dá)量較高，這些細(xì)胞的質(zhì)量也就越高，由這些細(xì)胞帶來(lái)的效果也有望更出色。這對(duì)將來(lái)的潛在療法有著重要的指導(dǎo)意義。

▲在猴子體內(nèi)取得了令人滿意的成果，這款療法離人類(lèi)試驗(yàn)也許已經(jīng)不遠(yuǎn)了（圖片來(lái)源：京都大學(xué)）

研究人員希望這項(xiàng)基于iPS的療法能在明年末招募患者，開(kāi)啟臨床試驗(yàn)。如果這項(xiàng)臨床進(jìn)展順利，我們有望在不遠(yuǎn)的將來(lái)見(jiàn)證帕金森病細(xì)胞療法的問(wèn)世！

參考資料：

[1] Human iPS cell-derived dopaminergic neurons function in a primate Parkinson’s disease model

[2] Monkeys with Parkinson's disease benefit from human stem cells