近日，uniQure公司宣布其在10月份Glybera的銷(xiāo)售許可證到期之前不再重新申請(qǐng)銷(xiāo)售許可，至此，耗資百萬(wàn)美元西方首例基因療法將退出市場(chǎng)。緊接著uniQure宣布在即將到來(lái)的美國(guó)基因和細(xì)胞治療學(xué)會(huì)（ASGCT）年會(huì)上，將介紹其乙型血友病基因治療候選產(chǎn)品AMT－060的臨床進(jìn)展。

Glybera爆炸式成名

2012年， Glybera由歐盟審批通過(guò)，不同于逆轉(zhuǎn)錄病毒載體和格爾辛格試驗(yàn)的腺病毒載體，這個(gè)項(xiàng)目采用腺相關(guān)病毒（AAV）作為載體，將一個(gè)功能性脂蛋白脂肪酶（LPL）基因遞送至骨骼肌，用于治療一種極其罕見(jiàn)的遺傳性代謝性疾病—脂蛋白脂肪酶缺乏癥（LPLD）。

Glybera生產(chǎn)過(guò)程

Glybera作為首個(gè)獲批上市的基因治療藥物，開(kāi)啟了基因治療的新時(shí)代。同時(shí)也是修復(fù)基因缺陷的新穎醫(yī)療技術(shù)的一個(gè)里程碑，奠定了uniQure在基因治療領(lǐng)域的重要地位。

多項(xiàng)臨床試驗(yàn)表明，缺乏脂蛋白脂酶的患者使用Glybera之后，他們的急性胰腺炎發(fā)病率降低10倍，病情緩解率達(dá)到統(tǒng)計(jì)性顯著水平，其證實(shí)Glybera 具有良好的耐受性和安全性。

2015年3月，uniQure公司公布了對(duì)已接受Glybera治療的脂蛋白脂肪酶缺乏癥（LPLD）患者回顧性收集資料的初步分析數(shù)據(jù)。該項(xiàng)分析涵括了13例患者治療后長(zhǎng)達(dá)6年的隨訪數(shù)據(jù)，這些患者均滿足Glybera在歐盟的標(biāo)簽適應(yīng)癥要求。

關(guān)于脂蛋白脂肪酶缺乏癥（LPLD）

脂蛋白脂肪酶缺乏癥（LPLD）是一種罕見(jiàn)的嚴(yán)重遺傳性疾病，除了采取嚴(yán)格限制高脂肪飲食，目前尚無(wú)其他治療方法。發(fā)病率約為每百萬(wàn)人1－2例，在歐盟和北美受影響的患者數(shù)量?jī)H有幾百人。該疾病是由LP基因突變引起，后者會(huì)使LPL蛋白的活性嚴(yán)重下降或喪失。LPL蛋白是一種分解乳糜微粒的酶，如果乳糜微粒不被分解，就會(huì)在血液中積聚而堵塞小血管，從而可能導(dǎo)致復(fù)發(fā)性或嚴(yán)重急性胰腺炎。

一針百萬(wàn)的Glybera宣布退場(chǎng)

2017年4月20日，uniQure公司宣布其在10月份Glybera的銷(xiāo)售許可證到期之前不再重新申請(qǐng)銷(xiāo)售許可，至此，耗資百萬(wàn)美元西方首例基因療法將退出市場(chǎng)。

Glybera自上市以來(lái)只售出一支。一位43歲病人使用Glybera后成功控制了脂代謝異常，但只有這一位客戶顯然無(wú)法支持這個(gè)產(chǎn)品。

雖然這是個(gè)個(gè)例，但為基因療法企業(yè)敲了一個(gè)警鐘。薄利多銷(xiāo)的重磅模式雖然已經(jīng)過(guò)去，但不是哪個(gè)疾病都可以要價(jià)百萬(wàn)美元。去年秋天，柏林醫(yī)生ElisabethSteinhagen－Thiessen想給患者施用Glybera時(shí)，發(fā)現(xiàn)并不容易。她必須向德國(guó)監(jiān)管機(jī)構(gòu)提供一份字典那么厚的檔案，然后親自致電德國(guó)最大的醫(yī)療保險(xiǎn)機(jī)構(gòu)DAK公司的CEO，要求其為這100萬(wàn)美元買(mǎi)單。這在歐洲激起了民憤，Glybera被戲稱(chēng)為“一針百萬(wàn)”。

價(jià)值百萬(wàn)的Glybera

一針百萬(wàn)，而且對(duì)于這種治療手段的市場(chǎng)需求又很低，在加上對(duì)于這款藥物有效性在臨床中的實(shí)際表現(xiàn)如何，Glybera 的制造商 UniQure 似乎也不太能給出確定的答案。

所以Glybera 的退場(chǎng)并不僅僅在于其定價(jià)100 萬(wàn)美元，更重要的是，它不能給出確鑿的證據(jù)，說(shuō)明它的確值得這100萬(wàn)美元。

對(duì)uniQure來(lái)說(shuō)成為第一個(gè)上市西方市場(chǎng)的基因療法即使不掙錢(qián)也賺了吆喝，2015年4月，施貴寶聯(lián)手uniQure進(jìn)軍基因療法和心衰市場(chǎng)。

基因藥物明日之星—乙型血友病

目前AMT－060是uniQure公司進(jìn)展最快的基因治療候選產(chǎn)品。該產(chǎn)品有望一次性根治乙型血友?。╤emophilia B），無(wú)疑是uniQure基因藥物的明日之星。

uniQure研發(fā)管線

uniQure作為較早進(jìn)行血友病基因療法的公司，該公司采用了AAV5這種人群流行度較小的病毒作為載體，有利于擴(kuò)大適用患者，實(shí)際上本次臨床試驗(yàn)沒(méi)有患者因?yàn)榇嬖贏AV5中和抗體被排除。除此之外，在治療過(guò)程中不需要采用皮質(zhì)激素類(lèi)藥物控制免疫反應(yīng)也是一項(xiàng)較大的進(jìn)步，有利于提高患者順應(yīng)性。AMT－060通過(guò)5型腺病毒將一個(gè)可以特異在肝臟細(xì)胞中表達(dá)的凝血因子九的基因注入患者體內(nèi)。通過(guò)一次注射就可以使患者在相當(dāng)長(zhǎng)一段時(shí)間內(nèi)穩(wěn)定地表達(dá)凝血因子九，從而使患者在無(wú)需定期輸血的情況下，維持自主凝血功能，顯著改善患者生活質(zhì)量。

2016年12月，在美國(guó)血液病學(xué)會(huì)年會(huì)上，uniQure公布了AMT－060的1／2期臨床試驗(yàn)的初步數(shù)據(jù)。包括接受兩個(gè)劑量注射的共10名患者的試驗(yàn)結(jié)果。在所有10名患者中都觀察到了劑量依賴(lài)的凝血因子九表達(dá)。接受低劑量注射的5名患者在參加試驗(yàn)前已經(jīng)無(wú)法通過(guò)任何輸血療法來(lái)抑制自發(fā)性出血，在接受AMT－060后的第39到52周之間沒(méi)有發(fā)生任何自發(fā)出血事件。在高劑量組的5名患者中，其中在接受基因治療之前定期接受輸血的4名患者完全不在需要輸血的來(lái)控制血友病，這5名患者在接受AMT－060后的31周內(nèi)僅發(fā)生了一起自發(fā)性出血事件。此外，在臨床試驗(yàn)中AMT－060也具有良好的安全性，沒(méi)有患者出現(xiàn)針對(duì)腺病毒的免疫反應(yīng)，有3位患者出現(xiàn)了輕度的轉(zhuǎn)氨酶上升，這并不是嚴(yán)重的副作用。

2017年2月， uniQure宣布其針對(duì)乙型血友病的新型基因療法AMT－060獲得了美國(guó)FDA的突破性療法資格認(rèn)定。

乙型血友病是一種罕見(jiàn)的X染色體隱性遺傳病。患者編碼凝血因子IX的基因上的突變，導(dǎo)致體內(nèi)凝血因子IX水平顯著降低。這會(huì)導(dǎo)致患者的凝血功能下降，內(nèi)出血是患者的常見(jiàn)癥狀。在有效療法出現(xiàn)以前，嚴(yán)重的血友病患者經(jīng)常無(wú)法活到成年，平均預(yù)期壽命只有11年。

僅拿美國(guó)市場(chǎng)來(lái)說(shuō)，AMT－060基因治療就有望帶來(lái)高達(dá)340億美金的利潤(rùn)，可見(jiàn)其面對(duì)的市場(chǎng)是巨大的。

uniQure—基因療法領(lǐng)域的先驅(qū)

uniQure是基因治療的領(lǐng)導(dǎo)者之一，2012年因上市史上最貴藥物，用于治療脂蛋白酯酶缺乏癥的Glybera而聞名于市場(chǎng)。

AAV基因治療產(chǎn)品生產(chǎn)線

uniQure（前身是阿姆斯特丹分子治療公司，1998年從阿姆斯特丹大學(xué)獨(dú)立出來(lái)），作為一家專(zhuān)注基因療法的荷蘭生物技術(shù)公司，其致力于研發(fā)基因療法用于治療各種因基因缺陷和異常引起的疾病，如遺傳病，中樞神經(jīng)系統(tǒng)失調(diào)癥和心血管領(lǐng)域等，目前在多個(gè)疾病領(lǐng)域都有自己的開(kāi)發(fā)計(jì)劃。

uniQure公司看準(zhǔn)基因治療市場(chǎng)的價(jià)值和高需求，并集中精力開(kāi)發(fā)基因治療產(chǎn)品。uniQure公司的基因治療平臺(tái)主要是是采用腺相關(guān)病毒（AAV）遞送糾正基因（corrective genes）到相應(yīng)靶點(diǎn)，并采用基于昆蟲(chóng)細(xì)胞的生產(chǎn)技術(shù)。

AAV病毒載體保證了藥物傳遞的精準(zhǔn)性和安全性，昆蟲(chóng)細(xì)胞生產(chǎn)技術(shù)保證了病毒載體的高滴度的生產(chǎn)的臨床級(jí)別的需要，目前uniQure公司在這兩項(xiàng)技術(shù)方面都處在世界領(lǐng)先地位。

依靠其強(qiáng)大的技術(shù)支持，uniQure在罕見(jiàn)病領(lǐng)域取得一定優(yōu)勢(shì)以后，面對(duì)接踵而來(lái)的競(jìng)爭(zhēng)，選擇了開(kāi)發(fā)更為廣闊的領(lǐng)域。

盡管基因藥物Glybera即將撤出市場(chǎng)，但這也不影響uniQure在基因治療領(lǐng)域的地位，不掙錢(qián)但也賺足了吆喝，畢竟uniQure還有更多的基因治療產(chǎn)品撐場(chǎng)面，研發(fā)過(guò)程也都在有條不紊的進(jìn)行中。放棄Glybera，還有詩(shī)和遠(yuǎn)方，uniQure正在全力打造下一個(gè)基因藥物明日之星！